Metal Gear Solid V: Ground Zeroes fungiert als Prolog zu Metal Gear Solid V: The Phantom Pain und spielt ein Jahr nach den Geschehnissen von Metal Gear Solid: Peace Walker. Mit der Übernahme der Kontrolle des legendären Snake (a.k.a. Big Boss) werden Spieler damit beauftragt, das Camp Omega, wo Paz und Chico festgehalten werden, zu infiltrieren. Die Geiseln sind im Besitz von wichtigen Informationen zu Snake und seiner privaten Militärorganisation, die Snake und sein Vertrauter Kaz Miller vor der Preisgebung bewahren müssen. Ground Zeroes zeichnet die Rettung und die daraus resultierenden Folgen auf, die dann zum Auftakt von "The Phantom Pain" führen. Ground Zeroes schafft zudem auch eine Brücke zu früheren Titeln von Metal Gear Solid, die es den Spielern erleichtern, in die viel gerühmte Open-World von MGSV einzusteigen.